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【Nature】科学家最新研究成果为帕金森治疗指出新方向!

发布时间: 2018/05/18浏览次数: 667

在一项最新发表在《Nature》上的研究中,来自哈佛大学、斯坦福大学等机构的研究人员在Michael D. Ehlers教授和Mark J. Schnitzer教授的带领下通过使用美国Inscopix公司(www.inscopix.com)的神经元超微成像技术对小鼠体内运行的数千个SPNs进行了监控,他们记录了小鼠在清除多巴胺前后以及L-DOPA诱导运动障碍过程中SPNs的活动,有了新发现,这个新发现揭示了帕金森疾病的动态过程,指出了药物研发新方向!意义重大!


文章摘要

       传统观点认为,帕金森疾病中缺失多巴胺会阻碍运动,主要通过诱发基底核直接(dSPNs)或者非直接(iSPNs)通路中纹状体棘突投射神经元(striatal spiny projection neurons,SPNs)分别发生活动减退或者过度活动来完成。这种对立的不平衡可能会导致超动力学异常(hyperkinetic abnormalities),例如使用多巴胺前体左旋多巴(L-DOPA)治疗帕金森疾病造成的运动障碍。

而在本研究中,来自哈佛大学、斯坦福大学等机构的研究人员通过美国Inscopix公司的nVista™神经元超微成像技术对小鼠体内运行的数千个SPNs进行了监控,他们记录了小鼠在清除多巴胺前后以及L-DOPA诱导运动障碍过程中SPNs的活动。他们发现dSPNs和iSPNs掺杂在一起形成的团簇会在运动之前一起被激活。清除多巴胺会使SPN活动速度失去平衡,并扰乱编码行动的iSPN团簇。


和临床结果相一致的是,L-DOPA或者D2多巴胺受体激动剂逆转这些异常情况的效果比D1多巴胺受体激动剂的效果更好。L-DOPA诱导的运动障碍中会出现的相反的病理生理特点,其中iSPNs活动衰减,而dSPNs的活动更活跃。

总体而言,SPN的时空分布及SPN的活动速度都对纹状体功能非常关键,因此下一代的治疗基底核紊乱的疗法应该靶向纹状体活动的这两个方面。


文章摘图

自由活动小鼠SPNs的Ca2+成像。

a. Ca2+成像时间表

b. Inscopix公司微型显微镜成像模式图,在第0天将6-OHDA注入黑质(SNc)中消除了多巴胺细胞。

c. 在实例Drd1acre(左)和Adora2acre(右)小鼠中的573个dSPN和356个iSPN的Somata(红色),位于背内侧纹状体(dorsomedial striatum)的平均荧光图像上。 比例尺,125微米。

d. 小鼠在旷场自由活动是Ca2+的发放轨迹。(灰色部分:活动期;白色部分:休息期。)


不同的运动会形成不同的但是在相近空间中交叠的dSPN和iSPN群体。


(欢迎联系我们获取原文)


参考文献:

Diametric neuralensemble dynamics in parkinsonian and dyskinetic states

Parker et al., nature,2018


拓展了解




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Inscopix nVista已发表论文(部分)

Anxiety Cells in a Hippocampal-HypothalamicCircuit 

Jimenez et al., 2018, Neuron 97, 1-14

A Hypothalamic Switchfor REM and Non-REM Sleep

Chen et al., 2018,Neuron 97, 1–9

Encoding of danger by parabrachial CGRP neurons

Campos et al., nature, 2018

Dopamine neuron activity before actioninitiation  gates and invigorates futuremovements

Silva et al., nature, 2018

Distinct Neural Circuits for the Formation andRetrieval of Episodic Memories 

Roy et al., 2017, Cell 170,1–13

Engrams and circuits crucial for systemsconsolidation of a memory

Kitamura et  al., Science 356, 73–78  (2017),  7 April 2017

Deconstruction of Corticospinal Circuits forGoal-Directed Motor Skills

Wang et al., 2017, Cell 171, 1–16

Neuronal Representation of Social Information inthe Medial Amygdala of Awake Behaving Mice

Li et al., 2017, Cell 171,1-15

Social behaviour shapeshypothalamic neural ensemble representations of conspecific sex

Remedios et al., nature, 19 October 2017


(论文持续发表中,全球的科学家通过使用Inscopix nVista已发表了几十篇论文!)

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