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诺贝尔奖大牛 利根川进:“Déjà vu 既视感”--场景记忆的神经环路机制知多少?

发布时间: 2018/05/18浏览次数: 2760

2017年12月,美国科学院院报(Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America,PNAs)发表麻省理工学院Susumu Tonegawa教授的最新研究成果,Susumu Tonegawa教授利用美国Inscopix公司研发的nVista神经元超微成像系统(www.inscopix.com)发现大脑蓝斑(Locus coeruleus, LC)的去甲肾上腺素神经元投射到海马CA3区域神经元的活动对于CA3形成长期空间记忆是必须的。


通讯作者介绍

Susumu Tonegawa, PhD | RIKEN-MIT

利根川进(SusumuTonegawa)是麻省理工学院Picower学习记忆研究所的神经生物学教授。先后在加州大学圣迭戈分校(University of California, San Diego,UCSD)和南部拉霍亚的索尔克生物研究所(Salk Institute)获得博士学位(1968年)并完成博士后工作,其间主要研究噬菌体的遗传转录。因“发现抗体多样性的遗传学原理”而获1987年诺贝尔生理学或医学奖。90年代初,功成名就的利根川进被麻省理工学院癌症中心请回来,在美国重新建立自己的新实验室。90年代开始,利根川进就带领他的实验室利用分子遗传学的方法,研究大脑的学习记忆,先后鉴定出了一系列对学习记忆至关重要的分子。随后,利根川进在MIT创立麻省理工学院Picower学习记忆中心(Picower Center of Learning and Memory)。

利根川进(Susumu Tonegawa)



文章摘要


你是否有过这样的经历:曾经经历过的一个场景,会突然在你不经意间闪现出来,你会感到,脑海中当时经历的场景,甚至之前在这个场景下发生的一幕幕细节,你都了如指掌,这种对环境“似曾相识”的记忆在神经生物学上我们称之为情景或者场景记忆。已有大量研究证明以大脑海马为中心的神经网络对于场景记忆的获取起着决定性作用,但是目前尚不清楚,是哪条神经环路负责场景记忆的学习:即当你面对一个新场景时,大脑如何将复杂的场景信息编码到神经元或者是突触之中,形成对新场景的记忆。在这篇文章中,作者通过使用nVista神经元超微成像系统,长时间可视化跟踪同一个神经元的钙信号变化而发现,蓝斑的去甲肾上腺素能神经元输入到海马的CA1区域,对于新环境的学习过程是必要的,如果该环路活动的降低可能会导致对新场景的记忆无法形成。

人脑对于新环境场景的学习和记忆

    

不管人还是动物,经历新环境形成场景记忆的能力对于适应不断变化的环境是至关重要的,对于新场景大脑必须快速地学习,并且将记忆保留在其中。大量研究证明,海马中的锥体神经元接收的突触联系对于场景,特别是新场景记忆的快速形成是必要的。也有科学家认为是海马内部锥体神经元的相互兴奋,诱导了长时程突触增强可塑性(long-term potentiation, LTP),从而编码了新的场景记忆。行为学实验也支持海马的突触可塑性对于新环境的信息输入,可能只需要经历一次,就能形成长期且稳定的场景记忆。


更具体地说,海马CA3 NMDA受体基因敲除的小鼠表现为空间学习的障碍。而这种空间学习的障碍只发现在新环境中,对于已经熟悉的旧环境,这些基因小鼠的表现和正常小鼠没有区别。其他研究表明,海马CA3主要接收其他核团的输入,来促进微环路突触可塑性的改变。这就引出一个问题:是哪些输入可以接到对新环境的学习呢?一个重要的核团,蓝斑被认为对于海马可塑性的调节,以及对于新环境的学习是非常重要的。最近研究表明,光刺激蓝斑可以增强熟悉环境中的日常记忆。更加有趣的是,当动物经历新场景时,蓝斑的神经元会从低频的紧张性放电模式(tonic firing)到高频相位性放电模式(phasic burst firing),并且这种相位性放电汇随着小鼠对环境新颖性的下降而降低。海马同时也接收来自腹侧被盖核VTA的多巴胺等调质系统投射,但是相对于蓝斑的投射,VTA对海马的投射较为稀少。并且,多巴胺参与新颖信号的编码也主要被认为是来自蓝斑。因此,作者猜测蓝斑对海马的神经调节系统对于新环境的学习可能起着至关重要的作用。


蓝斑调节海马突触可塑性



文章摘图



作者通过在NET-Cre小鼠(去甲肾上腺素转运蛋白NET)的蓝斑注射绿色荧光标记的顺向病毒,从解剖结构上证明蓝斑(LC)能和同侧海马不同区域形成投射,并且CA3和CA2区域的投射较CA1和DG区域更多。之后作者在野生型小鼠的CA3注射CTB追踪其上游发现,大量的蓝斑LC多巴胺能神经元投射到CA3。


之后作者发现蓝斑LC向海马的投射活动在海马记忆痕迹形成过程中很关键,抑制LC活动会扰乱记忆痕迹在CA3和CA1中的形成。


最后他们通过nVista神经元超微钙成像技术长时间追踪并记录神经元钙信号在不同环境下的变化情况。作者发现通过药理学手段抑制蓝斑LC活动,会干扰CA3中稳定空间记忆的形成,所以蓝斑LC的活动对于CA3形成长期空间记忆的过程中很关键。


参考文献

Locuscoeruleus input to hippocampal CA3 drives single-trial learning of a novelcontext,PNAs, 2017


拓展了解





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Inscopix nVista已发表论文(部分)

Identification of a motor-to-auditory pathway important for vocal learning

Todd F Roberts, Erin Hisey, Masashi Tanaka, Matthew G Kearney, Gaurav Chattree, Cindy F Yang, Nirao M Shah & Richard Mooney;Nature Neuroscience 20, 978–986 (2017)


In vivo imaging of neural activity

Weijian Yang& Rafael Yuste;Nature Methods 14,349–359(2017)


Delay activity of specific prefrontal interneuron subtypes modulates memory-guided behavior

Tsukasa Kamigaki & Yang Dan;Nature Neuroscience 20, 854–863 (2017)


Active dentate granule cells encode experience to promote the addition of adult-born hippocampal neurons

Gregory W. Kirschen, Jia Shen, Mu Tian, Bryce Schroeder, Jia Wang, Guoming Man, Song Wu and Shaoyu Ge;Journal of Neuroscience 3 April 2017, 3417-16


Engrams and circuits crucial for systems consolidation of a memory

Takashi Kitamura, Sachie K. Ogawa, Dheeraj S. Roy, Teruhiro Okuyama, Mark D. Morrissey, Lillian M. Smith, Roger L. Redondo, Susumu Tonegawa;Science  07 Apr 2017


Neural ensemble dynamics underlying a long-term associative memory

Benjamin F. Grewe ,Jan Gründemann ,Lacey J. Kitch ,Jerome A. Lecoq, Jones G. Parker,Jesse D. Marshall ,Margaret C. Larkin ,Pablo E. Jercog ,Francois Grenier ,Jin Zhong Li,Andreas Lüthi ,Mark J. Schnitzer;Nature 543, 670–675 (30 March 2017)


(论文持续发表中,全球的科学家通过使用Inscopix nVista已发表了几十篇论文!)


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